摘要：

胶质瘤（Glioma）是一种恶性原发性脑肿瘤，是由大脑和脊髓的神经胶质细胞癌变所产生的一种起源于神经上皮细胞的最常见的原发性颅脑肿瘤。胶质瘤的种类包括星形细胞瘤和少枝细胞瘤，根据肿瘤恶性程度（WHO）分级可以将胶质瘤分为四级，其中I级，II级相对恶性度偏低，III级IV级属于恶性胶质瘤。胶质瘤在每年的10万人里有3到8人发病，同时这也是最难以治疗的癌症之一，几乎所有确诊胶质瘤患者的生存时间只有15个月左右，且其病理非常复杂，每一个因素都可能使胶质瘤发展并恶化，一些已知的遗传疾病以及结核性硬化疾病等，都可能是胶质瘤的产生诱因。

介绍：

与多数常见的癌症不同，一些常见的致癌因素比如不良嗜好（吸烟、酗酒等原因）还有BMI指数等是否会导致胶质瘤的产生目前还尚不明确。关于这个问题有很多专业的研究机构都展开过研究。

        如美国国立卫生研究院（AARP），他们曾在1995年开始进行了为期一年大规模研究，当时的问卷被邮寄给566398位居住于全国八个州的AARP调查人员。其中调查的内容包括饮食状况、吸烟状态（是否吸烟）、吸烟强度（每天吸烟数量）喝酒等习惯、身体健康状况以及家族成员的癌症病史等等。不过很遗憾，最终的调查结果表明吸烟与饮酒这些不良嗜好和胶质瘤的成因似乎没有关联。

    也就是说胶质瘤的产生受环境因素的影响较小，目前唯一可以确定的可以导致胶质瘤产生的环境因素就是辐射，而更多的或许还是遗传因素所导致的发病。

新兴的疗法研究：

由于辐射是导致胶质瘤产生的一大诱因，因此传统的放射性疗法可能会有使其恶化的风险，不过虽然困难重重，但是科学家们依旧在寻找着解决问题的答案，以下是两个近些年来比较有希望成功的研究案例。

1、抗真菌药物疗法（Antifungal Drug Treatment）

如果看过《工作细胞》这部番剧的话，大家应该知道战斗力超强的巨噬细胞吧，同样地它也是存在于大脑中的先天免疫细胞，负责清除脑肿瘤细胞。然而当面对神经胶质瘤时，它的清理功能会被抑制甚至还会加入肿瘤的增殖，而不是去清除肿瘤，这使得治疗胶质瘤引发的脑癌变得极其困难。

在恶性脑肿瘤中有这样一群细胞——神经胶质瘤干细胞（BTIC），他们通过源源不断的分裂使脑肿瘤不断增长。同时目前没有有效的方法来控制BTIC的生长。在培养中，大量的BTIC增殖称为BITC神经球，这些细胞是引发神经胶质瘤生长的主要元凶。科学家们利用这种现象来研究大脑特异性免疫细胞与神经胶质瘤之间的关系。

加拿大卡尔加里大学研究者们筛选了高达1000余种不同的化合物，以寻找可能重新激活巨噬细胞的物质，在研究中研究者们发现两性霉素B（Amphotercin B, AmpB）对抑制胶质瘤的生长可能有作用。AmpB 通常用作人类的抗真菌治疗，但用 AmpB 刺激小鼠的胶质细胞却可以显而易见地减少培养的 BTIC 神经球形成。当在小鼠中BTIC诱导的胶质瘤上进行测试时，AmpB使肿瘤大小下降并且成功延长了小鼠寿命。这一大发现可能会为今后胶质瘤的治疗开拓全新的方向。

 2、免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors）

   免疫疗法已成为继放疗、化疗和手术之后治疗肿瘤的第四种方法。免疫疗法利用人类的先天免疫系统来对抗肿瘤。现在临床上使用的免疫疗法很多，包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、细胞因子疗法等。最成熟和广泛使用的免疫疗法之一就是免疫检查点抑制剂。

  说回《工作细胞》，大家应该知道在与癌细胞的对抗中，细胞毒性T细胞（CTL，番剧中称之为杀手T细胞）和NK细胞（Natural Killer Cell, NK)起到主要的作用，他们负责识别肿瘤靶细胞并将其裂解。但是在肿瘤表面有一些配体蛋白可以与免疫细胞上的受体结合，一旦它们被结合，细胞毒性T细胞将不会被活化，免疫系统的功能就会受到抑制，因此肿瘤可以躲过人体的免疫识别并生存在人体内而不被免疫系统杀死，这种现象被称之为免疫逃逸（Immune Escape）。而免疫检查点抑制剂是一种使用特定的蛋白质用来阻断免疫细胞上的受体和肿瘤细胞上配体蛋白连接的方法。这样免疫细胞将被顺利活化，并杀死肿瘤。常见的免疫检查点蛋白包括——细胞毒性T细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）这些蛋白质在临床上已经做出了一些实验。

在2020年，我国的研究人员发现了一种新的免疫检查点蛋白CD96，其阻断在WHO IV级和IDH野生型胶质瘤中都具有很好的效果。

CD96 作为一种新型免疫检查点受体蛋白受到了特别的关注，CD96 是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员,其他家庭成员包括 CD226(DNAM-1)、T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域 (TIGIT) 和 I 类限制性 T 细胞相关分子(CRTAM)。与CTLA-4途径类似,CD96和TIGIT、CD226 一起充当共抑制受体，这说明对CD96 和 TIGIT阻断的进一步研究可能会对肿瘤免疫治疗有益，最近的研究还发现，CD96 通过与 CD226 竞争 CD155 抗体蛋白结合来促进 NK细胞-靶细胞粘附并抑制 NK 细胞诱导的细胞因子反应。研究人员进一步发现，CD96阻断与其他疗法(包括抗 CTLA-4，抗PD-1 或多柔比星药物化疗)联合使用时可能更有效。此外，研究人员发现 CD96 控制 Th9 细胞 (一类新发现的辅助T 细胞)的细胞因子，表明 CD96 阻断的免疫抑制将是加强 Th9 介导的肿瘤免疫控制的一种有希望的方法。因此，CD96 显示出作为新免疫检查点的潜力，以发现可以补充现有免疫检查点阻断疗法的药物。

CD96作为免疫治疗的有希望的候选药物，在抗肿瘤免疫应答中起着重要作用。研究者分析了来自癌症基因组图谱（TCGA）数据集的699个胶质瘤样本的转录组测序技术（RNA-seq）数据，以研究CD96在胶质瘤中的表达，其中有325个胶质瘤样本检测出了表达CD96蛋白的迹象，其中大多是WHO IV级和IDH野生型胶质瘤。这是第一个在分子和临床上表征神经胶质瘤中CD96表达的综合研究。

结语：

胶质瘤的治疗仍充满挑战，但每一位科研人员都不会放弃，从抗真菌药物对肿瘤的抑制到免疫检查点蛋白CD96的阻断，每一项新的发现都是治疗这种疾病技术的进步，希望在未来我们能够看到更多创新的治疗手段，为患者们带来更多的希望。

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