肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是一种多克隆免疫细胞，可以识别和靶向不同的肿瘤特异性抗原。以此为基础的TIL细胞治疗，是从患者自身获取肿瘤组织，体外分离和扩增T细胞，来生产成品的TIL输注产品。第一种自体TIL细胞疗法Lifileucel最近被美国食品药品监督管理局批准用于治疗既往接受过PD-1疗法的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者（BRAF V600突变阳性，BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂），展现了TIL细胞疗法应用的广泛前景。
目前，化疗联合ICI疗法给转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的治疗带来了革命性的成果，但对PD-L1阴性以及对ICI原发性或获得性耐药患者的疗效有限。因此，迫切需要了解TIL细胞疗法是否可以用于mNSCLC治疗。在临床前研究，已经发现TIL从原发性NSCLC病灶中分离和体外扩增，显示出抗肿瘤活性。此外，TIL细胞疗法联合抗PD-1治疗在mNSCLC患者中的1期研究也观察到初步活性，展现了较明朗的应用前景。
近日，美国俄亥俄州立大学癌症中心Kai He（贺凯）团队在Cancer Discovery期刊上发表题为Lifileucel, an Autologous Tumor-infiltrating Lymphocyte Monotherapy, in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer Resistant to Immune Checkpoint Inhibitors的研究论文，报告了一项2期多中心研究，在既往接受过ICI治疗且最近一次治疗发生进展的mNSCLC患者中研究了Lifileucel（LN-145）的疗效和安全性。利用不同位置的肿瘤组织（主要是肺）制备了Lifileucel，治疗后患者的客观缓解率为21.4%（6/28），对免疫治疗耐药（如PD-L1阴性、肿瘤突变负荷低和STK11突变）的患者也可达到缓解。研究表明，对于难治性mNSCLC患者而言，Lifileucel是一种潜在的治疗选择。
入组患者
从2019年1月17日至2021年1月11日，39例mNSCLC患者被纳入研究，并接受了肿瘤组织手术切除。在这39例的患者中，有5例患者未接受Lifileucel治疗，有6例患者由于肿瘤组织样本量少、TIL量不足/污染等原因，未生产Lifileucel。最终有28例患者接受了单次Lifileucel输注治疗，这些患者中位年龄为61岁，86%的患者有吸烟史。之前均接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗，27例（96.4%）患者接受过 ≥ 1线细胞毒性化疗，其中7例患者对最后一次抗PD-1/PD-L1治疗发生疾病进展。10例（35.7%）既往有脑转移，6例（21.4%）既往有肝转移，13例（46.4%）既往有脑和（或）肝转移。17例（60.7%）患者，肿瘤PD-L1表达低（PD-L1肿瘤比例评分[TPS] 1%-49%）或阴性（PD-L1 TPS <1）。
肿瘤组织获取手术的可行性和安全性
患者对肿瘤组织获取手术的耐受性一般良好，切除后住院中位时间为2天。没有任何患者因手术相关不良事件而取消TIL细胞治疗。肿瘤获取组（N = 39）中，5例患者发生了7次3/4级手术相关不良事件（便秘、高血压、低血压、缺氧、非心源性胸痛、气胸、皮下气肿）。切除肿瘤组织制备TIL的最常见部位为肺（60.7%）；多个其它转移部位被成功用于生产Lifileucel，包括淋巴结、肝脏、胸膜、肾上腺和脾脏。
治疗管理和安全性
从肿瘤组织切除到输注Lifileucel的中位时间为35.5天（28 ~ 112天）。环磷酰胺和氟达拉滨治疗的中位次数分别为2和5。输注的TIL细胞中位数为20.9 × 109。接受IL -2治疗的中位次数为5.5次。所有患者均出现3/4级血液学实验室检查异常；然而，中性粒细胞和白细胞低的93%患者，淋巴细胞低的82%患者、血小板低的85%患者和血红蛋白低的79%患者，恢复至基线水平。
2例患者死于治疗中出现的不良事件。一名60岁女性在最后一次未经过非骨髓抑制性淋巴清除（NMA-LD）给药后6日、输入Lifileucel后3日和最后一次IL-2给药后3日死于心力衰竭。研究者报告该事件与治疗无关。一名61岁女性在最后一次NMA-LD给药后2日、输入Lifileucel后1日死于多器官衰竭，且未给予IL-2。研究者将这一事件报告为可能与Lifileucel相关。
治疗效果
截止至2022年2月22日，中位随访持续时间为16个月。28例患者中客观缓解率（ORR）为 6 / 28（21.4%）。研究者评估的最佳总体缓解（BOR）包括1个完全代谢缓解，最初在第196天观察到，经多次重复PET扫描证实，以及根据实体瘤疗效评价标准，以及后续CT证实5例达到部分缓解（PR）。19例（79.2%）患者的肿瘤负荷降低。肿瘤组织切除部位包括肺（N = 4）、脾（N = 1）和淋巴结（N = 1）。
从输注Lifileucel至BOR的中位时间为2.2个月。在Lifileucel输入后6周进行的首次疗效评估时，6名经证实的缓解者中有4名达到了缓解。下图显示了1例获得PR的患者在TIL治疗前和治疗后6周的代表性CT扫描结果。缓解持续时间从1.1+个月到26.2+个月。随着时间的推移，应答加深，除1例应答者外，所有应答者初始评估后SOD均持续降低；此外，1例在第1次评估时达到PR（第6周时SOD下降44%）的患者随后达到完全代谢缓解。另1例最初疾病稳定（SD）的患者在6个月时达到了PR。在数据截止时，两例患者的缓解仍在持续（完全代谢缓解，26.2+个月；PR，8.7+个月），且未接受后续局部或全身性治疗。值得注意的是，应答者之前至少接受过2线治疗。但是没有反应的4例患者中，有3例患者出现放射学疾病进展（1例患者的影像学进展为明确的非靶病变进展，1例患者的靶病变和非靶病变均进展，1例患者的影像学进展为新发病变），1例患者因肠穿孔死亡。
PD-L1表达、临床和分子特征
治疗有效组基线的中性粒细胞与淋巴细胞比值中位数为2.74，治疗无效组为4.31。有反应组17%（1 / 6）的患者基线LDH升高，而无反应组为50%。2名应答者在接受之前的抗PD-1/PD-L1阻断治疗后的最佳应答为PR，4名应答者在接受之前的抗PD-1/PD-L1阻断治疗后的最佳应答为疾病进展或SD。在接受Lifileucel治疗后，1例PD-L1阴性肿瘤患者通过PET/CT扫描评估获得了完全代谢应答，另一名达到PR的患者的肿瘤也是PD-L1阴性。其余4例PR患者的肿瘤为PD-L1阳性。对Lifileucel有应答者和无应答者之间的TMB无显著差异。
综上所述，TIL细胞治疗为mNSCLC患者提供了一种可行的、个体化的、多克隆的潜在治疗选择。本研究首次证明了在mNSCLC患者接受抗PD-1/PD-L1治疗后，利用自体TIL细胞治疗作为一种单药具有疗效和安全性，值得在mNSCLC患者中进一步研究Lifileucel